妊娠引起的肝病

感染病与肝病疑难病例 2014-02-26 发表评论 分享

病例资料

女，33岁，已婚，汉族。

主诉：停经35周，乏力、尿色加深4天。

现病史：患者为孕妇，停经35周。于4天前患者无明显诱因出现乏力，伴厌食，进食后恶心、腹胀。无呕吐、腹痛、腹泻。同时发现尿色加深，呈浓茶水色，不伴发热，无皮肤痰痒，无鼻出血及齿眼出血，大便1次／日，为黄色软便，无灰白便及柏油样便，就诊于我院肝病科门诊，查尿常规示：尿胆红素（-），尿胆原（+）。肝功示：TBIL 179.6 μmol/L, DBIL 120.4μmol/L, ALT 213U/L, AST 179U/L, GGT 151U/L, ALP 109 U/L。肝胆彩超示：脂肪肝。为进一步诊治，门诊以“妊娠期急性脂肪肝？”收住院。

入院查体：BP 110/70 mmHg, R 20次／分，P 90次／分，T 37.2℃。神志清，精神好，查体合作。全身皮肤及巩膜中度黄染，未见皮肤瘀斑，未见肝掌及蜘蛛痣。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹部膨隆，腹肌软，全腹无压痛及反跳痛，Murphy征阴性，肝脾肋下未触及，子宫底位于脐上4指。肝区、肾区无叩痛。双下肢轻度水肿。

既往史：健康。首次妊娠。在停经5个月时曾行健康查体：HBsAg阴性，抗HCV阴性，肝功正常，肝胆B超检查无异常。无饮酒史，无特殊服药史，无疫水接触史。家族史和个人史：无特殊。

请大家根据以上信息讨论：该患者最可能的诊断是什么？鉴别诊断有哪些？还需要进行哪些检查？临床可采取何种治疗方式？（诊断正确或分析思路清晰、有理有据者将酌情给予积分奖励）

答案公布

初步分析

患者突出的表现是在妊娠晚期出现的明显肝损害；起病急骤，有明显的消化道症状；肝损害以胆红素尤其是结合胆红素上升为著，但尿胆红素为阴性；肝胆影像学提示脂肪肝；患者发病前2个月查肝炎病毒指标阴性，肝胆B超未见异常发现。所以考虑可能的诊断为：

1．妊娠引起的肝病

(1）妊娠期急性脂肪肝（AFLP) ：病因尚不明确，是妊娠晚期特发的严重并发症，发病急骤、病情凶险，母婴死亡率可高达85％。其诊断主要根据下述特征：①好发于孕晚期，初产妇多见，既往无肝病史。②起病急，出现明显消化道症状如恶心、呕吐、上腹疼痛和黄疸。③肝、肾功能异常：ALT增高、胆红素升高并且以结合胆红素为主、低蛋白血症、白球比倒置等，并排除各种肝炎；尿胆红素阴性；尿酸、肌醉、尿素氮均升高。④持续低血糖。⑤白细胞计数升高，血小板计数减少。⑥凝血功能障碍。⑦B超提示肝区弥散的密集光点，呈雪花状，强弱不均，典型时呈强回声的“亮肝”。⑧病理变化为：肝细胞肿胀，肝细胞胞浆内充满细小的脂肪，表现为弥漫性微滴性脂肪变性，但肝小叶的结构仍然存在，炎症、坏死不明显。肝脏活检为其诊断的金标准。

(2）妊娠期胆汁淤积：由肝内胆汁淤积所致，是妊娠中、晚期特有的并发症。皮肤瘙痒为其首发症状，病情严重时可出现黄疸，一般为轻度升高。消化道症状较少发生。肝脏肿大但无脾脏肿大。血清总胆汁酸升高明显，肝功能正常或ALT、AST轻度升高，凝血功能大多正常。肝脏病理学检查：肝小叶结构完整，肝细胞无炎症及变性坏死表现。肝小叶中央区胆小管内可见胆汁淤积或胆栓形成，胆小管直径正常或轻度扩张。

(3）溶血肝酶升高血小板下降综合征（HELLP) ：发病机制不完全清楚，目前认为与先兆子痫相似，主要是由于内源性凝血系统被激活，血管紧张度增加，血小板凝集，血栓素和前列环素比率改变，导致全身微血管受损引起微血管性溶血性贫血，门静脉周围肝细胞坏死，血小板减少。主要症状为上腹疼痛伴恶心、呕吐，也可有先兆子痫的表现如血压升高、蛋白尿。

2．既往存在由于妊娠而加重的肝脏疾病如慢性乙丙型肝炎、布加综合征、肝豆状核变性等。

(1）布加综合征：是由各种原因引起较大的肝静脉或肝段下腔静脉部分或完全梗阻性血流障碍而致肝后性门脉高压症或下腔静脉高压症。急性发病患者有上腹痛、黄疸及腹水，缓慢发病患者症状不明显，诊断依靠彩色B超和CT，肝静脉造影是诊断的金指标。

(2）肝豆状核变性：是一种常染色体隐性遗传病，肝脏对铜代谢的异常导致铜在肝脏、神经系统等组织器官内堆积。肝脏实质破坏可出现肝炎表现如TBIL、ALT、AST升高，随着病情进展可出现精神症状和K-F环。

3．妊娠期同时出现的肝脏疾病，如：急性病毒性肝炎、肝脏血肿破裂。

（l）肝脏血肿破裂：一般发生于妊娠后三个月，有先兆子痫的年龄较大的经产妇发病率高。肝脏组织显示肝脏内窦状隙有纤维沉积和中性粒细胞浸润，推测由纤维沉积形成肝脏血管阻塞，大量血液渗出肝脏血管外，聚集于肝脏血管和肝脏包膜之间，引起肝脏肿大。纤维沉积还可以刺激血小板形成血栓引起肝脏坏死，随着出血量的增大，肝包膜破裂形成腹腔出血。临床表现为右上腹疼痛及低血压，ALT、AST升高，PLT下降，应用B超及腹部CT可确诊。

（2）妊娠合并病毒性肝炎：病毒性肝炎是孕期并发的最常见肝病。据统计，妊娠合并病毒性肝炎的发病率约为0.025%-0.08%，而妊娠期病毒性肝炎的发病率约为非妊娠妇女的6倍，且妊娠晚期的发病率较高。妊娠期病毒性肝炎的诊断与非孕期相同，但比非孕期困难。发生在妊娠早期的肝炎，可因早孕反应而被忽视。发生在妊娠晚期时，因可伴有其他因素引起的肝功能异常，不能仅凭转氨酶升高做出肝炎诊断，应根据流行病学详细询问病史，结合临床症状、体征及实验室检查进行综合诊断。

诊疗经过

患者入院后应用静脉滴注前列地尔（前列腺素E1脂微球载体制剂）、促肝细胞生长素、茵桅黄注射液、复合氨基酸等护肝治疗并尽快完善相关检查如下：血常规：WBC 10.2 X 109/L，HB 90g/L、PLT 95X109/L。尿常规：尿胆红素（-），尿胆原（十）。凝血常规：PT17.9秒，PTA66％。肝功：ALB33.9 g/L，TBIL258?7μmol/L,DBIL 190.1μmol/L , ALT678U/L, AST654 U/L, GGT332U/L, ALP315 U/L。空腹血糖：3.19 mmol/L。甲肝、丙肝、戊肝抗体均阴性。乙肝五项均阴性。肝胆CT示：脂肪肝。

急请产科会诊，认为诊断妊娠期急性脂肪肝成立，立即行剖宫产终止妊娠，患者产下一健康男婴。

患者剖宫产术后黄疸仍持续加重，乏力、畏食、恶心、腹胀亦进一步加重，于3天后再次复查肝功：ALB30.4 g/L，TBIL321.5 μmol/L,DBIL 201.7μmol/L , ALT882U/L, AST937 U/L, GGT491U/L, ALP486 U/L。PT19.6秒，PA50.5％。继续应用前列地尔、促肝细胞生长素、茵桅黄注射液、腺苷蛋氨酸静脉滴注护肝降黄，应用复合氨基酸、白蛋白支持治疗。5天后再次复查肝功：ALB28.8 g/L，TBIL708.3μmol/L,DBIL 583.7μmol/L , ALT597U/L, AST616 U/L。PT24.6秒，PA39.5％。复查肝胆彩超示：脂肪肝，少量腹水。复查乙肝五项均阴性、甲肝、丙肝抗体亦阴性。戊肝抗体－IgM阳性，考虑合并急性戊型重型肝炎，继续护肝治疗，并应用血浆、人工肝支持治疗，同时采用中药汤剂治疗，重用赤勺、丹参等活血化瘀药物退黄治疗，2周后患者症状减轻，肝功明显好转：ALB32.7 g/L，TBIL354.5μmol/L,DBIL 205.6μmol/L。4周后 TBIL121.3 μmol/L,DBIL 85.79μmol/L。2个月后患者肝功完全恢复正常，出院。

最后诊断：妊娠期急性脂肪肝合并急性戊型重型肝炎。

转归：痊愈。

讨论

患者在孕晚期出现以结合胆红素升高为标志的肝功能损害，尿胆红素阴性，影像学检查提示在原来没有脂肪肝的基础上出现肝脏脂肪改变，可以明确诊断为妊娠急性脂肪肝。产科会诊后采取果断措施终止妊娠，措施得当。但终止妊娠后并没有出现预想的肝功能明显改善的情况，胆红素反而进行性上升，TBIL最高达到708.3μmol/L，并出现腹水，结合戊肝标志物阳性，进一步确立了急性戊型重型肝炎的诊断，并积极应用人工肝和白蛋白、血浆等支持保肝治疗，最终取得了满意的疗效。妊娠急性脂肪肝和急性戊型重型肝炎同时出现在一个病例非常罕见，未见文献报道。

妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP）是妊娠特发而且可致死性的严重并发症。在1980年前，妊娠急性脂肪肝被认为是罕见的，发病率低，大约为1/1000000，母儿病死率高达85％。伴随着对此病认识的不断提高，国内外有关此病的研究报道在不断增加，近年报道的该病发病率为1/6000一1/10000，孕产妇死亡率降到了0~18%，围产死亡率降到15%~23％。由于此病的确切病因尚不清楚，此病发病急骤，病势凶险，及早诊断和及时终止妊娠是保证母儿预后的关键。

重型肝炎所致的肝脏功能衰竭在临床十分常见，而妊娠，特别是妊娠晚期肝脏负担加重，合并重型肝炎更易发生肝脏功能衰竭。由于肝脏具有解毒、分泌、合成及转化等非常复杂的功能，其衰竭会出现严重的代谢紊乱和有毒物质堆积，后者又反过来对肝细胞造成进一步损害，增加肝脏负担，形成恶性循环。

妊娠期易发展为重症肝炎与以下因素有关：①妊娠期血清蛋白、血糖、糖原储备均较非孕妇女减少，一旦感染病毒性肝炎，不利于肝功能恢复；②妊娠期新陈代谢旺盛，除母体外胎儿代谢及解毒都需依靠母体肝脏来完成，肝脏的负担较非孕期明显加重；③妊娠期内分泌变化的影响，妊娠期雌激素显著增加，其代谢也主要由肝脏来完成；④妊娠期常伴发妊娠高血压病，可有不同程度肝损害，在此基础上再合并病毒性肝炎，则极易发生大块性肝坏死；⑤分娩过程中精神过度紧张，应用麻醉剂及产后出血等因素都能对肝脏产生不良影响。本例患者在妊娠急性脂肪肝的基础上感染急性戊型病毒性肝炎，在终止妊娠的过程中再次接受手术带来的损伤，发生急性戊型重型肝炎就不难理解了。

我们认为，终止妊娠后合并重症戊肝的内科治疗仍强调一个“早”字，患者应绝对卧床休息，低蛋白饮食，保证足够热量供应，维持水、电解质及酸碱平衡。重症肝炎由于多种代谢紊乱，易发生酸碱失衡，必须动态监测，及时调整药物纠正酸碱失衡。在综合治疗的基础上，根据每一病例的主要矛盾，突出重点予以抢救。如出血为主，可补充新鲜血、血浆、凝血酶原复合物、维生素K1等，采取局部填塞、加压等方法减少切口出血，并防治消化道出血。如肝性脑病为主，则补充支链氨基酸，给予谷氨酸钠、精氨酸、酸醋灌肠等脱氨治疗。抗感染宜选择对肝脏无毒副作用的强有力抗生素。

人工肝是利用人工方法清除血液循环中因肝功能衰竭而产生的有害物质，应用暂时支持手段，维持患者生命，以使肝细胞再生，使其度过危险期。人工肝可以快速、高效地纠正内环境紊乱，排除体内代谢产物，补充有效凝血因子和正常的营养物质等，达到部分替代肝脏功能的作用，为肝衰竭患者提供维持肝脏再生和肝脏功能的宝贵机会，同时为择期肝脏移植提供了时机。

人工肝治疗妊娠合并重型肝炎的价值。在肝功能衰竭时大量的代谢毒素在体内蓄积，引起各种严重的并发症。其代谢毒素的分子量以中小分子物质为主，结合胆红素、非结合胆红素、芳香族氨基酸等，而大多数代谢物质不是以游离形式存在于血液中的，如结合胆红素与蛋白质结合在一起的。以往主要治疗措施包括：卧床休息，调整饮食，护肝解毒，补充维生素与微量元素、白蛋白、新鲜血浆等加强支持疗法，促肝细胞生长，防治肝性脑病，防治弥散性血管内凝血（DIC)，以及脑水肿、肺水肿、水电解质酸碱平衡紊乱等并发症，加强抗感染。

肝功能衰竭时依靠综合治疗仍有较高死亡率，此时人工肝具有重要意义。人工肝担负起暂时辅助或代替严重病变的肝脏的功能，如应用血液透析滤过、血浆置换、胆红素吸附、分子吸附循环系统。在有效清除水溶性中小分子毒素的同时，选择性清除亲脂性及与血浆白蛋白结合的毒素，并保留血液中有用的重要营养物质和蛋白质，而使肝代谢功能得到一定程度代偿，直至自体肝脏恢复或等待进行肝移植，从而为肝细胞的再生赢得时间，帮助患者度过危险期以获得康复。有学者认为，妊娠期的肝功能衰竭有别于非妊娠期的肝功能衰竭，甚至认为是一种独特的综合征，随着妊娠的终止，通过积极的内科综合治疗预后较非妊娠性重型肝炎好。

人工肝血浆置换治疗方法是将患者血浆从全血中分离并弃去，同时代之以新鲜冰冻血浆，这种方法在去除血液中的胆红素、内毒素、细胞毒性因子等有害物质的同时，补充多种生物活性成分。国内外研究证实，一次置换3000一3500ml血浆可使患者血清中的内毒素、胆红素、肿瘤坏死因子等有害物质迅速减少35％一60％左右，伴随血液中毒性物质的减少，临床症状也较为明显的改善，为自身肝细胞功能恢复创造条件，效果是肯定的，可明显提高妊娠合并重型肝炎的成活率。人工肝血浆置换治疗如能在重型肝炎的早、中期进行，会有更好的效果。